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Nouvelles perspectives sur le fonctionnement des récepteurs NMDA

Les récepteurs NMDA (NMDAR) jouent un rôle primordial dans le système nerveux humain, contribuant à la plasticité synaptique, à la base des processus d'apprentissage et de mémorisation.

L'activation du NMDAR par ses ligands, glutamate (E) et glycine (G), déclenche l'ouverture d'un canal ionique perméable aux cations monovalents (sodium, potassium, et calcium). La sur-activation du récepteur NMDA, en provoquant un afflux excessif d'ions Ca2+, peut générer une forme d'excitotoxicité impliquée dans certaines maladies neurodégénératives. À l'inverse, un hypofonctionnement des récepteurs NMDA peut altérer la plasticité synaptique.

La complexité de la structure des récepteurs NMDA (un tétramère composé de 4 sous-unités moléculaires de 800-900 résidus chacune), et les difficultés de leur étude expérimentale, font de ces récepteurs membranaires un paradigme pour la modélisation. L'équipe de Luba Tchertanov (CMLA - ENS Paris-Saclay) a modélisé la structure du NMDAR humain (hNMDAR) et étudié ses propriétés dynamiques et énergétiques, par la simulation de la dynamique moléculaire de deux modèles : hNMDAR-L et hNMDAR, liés et non liés avec les ligands (L= E et G). 

À partir de ces données de simulation, les chercheurs ont mis en évidence les effets induits par la fixation des ligands sur la plasticité conformationnelle du récepteur, qui se traduisent par une réduction globale de la flexibilité moléculaire et une plus grande régularité et coopérativité dans le déplacement atomique.

La synchronisation du mouvement induite par les ligands à tous les niveaux structurels du hNMDAR modulaire, est apparemment un facteur fondamental, requis pour l'ouverture du canal.

C'est ce que démontre l'étude qui présente un modèle du mécanisme d'ouverture du canal récepteur NMDAR humain : Palmai Z., Houenoussi K., Cohen-Kaminsky S., Tchertanov L. (2018). How does Binding of Agonist Ligands Control Intrinsic Molecular Dynamics in Human NMDA Receptors? PLOS ONE. Aug 3, 2018. Par ailleurs, on y identifie trois nouveaux sites de liaison du modulateur allostérique positif, jusqu'ici non décrits par la littérature.

Ces récepteurs sont par ailleurs impliqués dans de nombreux autres mécanismes pathologiques, comme l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie mortelle pour laquelle il n'existe pas de traitement curatif, et qui a fait l'objet de l'ANR NUTS 2015-2018.

Représentation métaphorique de l'ouverture du canal du récepteur hNMDA


 

Les conformations différemment tordues de l'état non lié conservent le canal «fermé» (gauche), tandis que les conformations de hNMDARL sont bien ordonnées et centrées sur une direction unique, coïncidant avec l'axe principal de la molécule (à droite), stabilisant l'ouverture du canal. La transition entre les deux états est régulée par la fixation de deux ligands, G et E.